Στις 4 Νοεμβρίου του 1666 αποβιβάζεται στην Κρήτη ο μεγάλος βεζίρης της Οθωμανικής αυτοκρατορίας Φαζίλ Αχμέτ Κιοπρουλού, επικεφαλής πολυάριθμων ενισχύσεων. Αρχίζει έτσι η τελευταία και πιο δραματική φάση της πολύχρονης πολιορκίας. Οι επιθέσεις εντείνονται και οι απώλειες και για τις δύο πλευρές είναι τρομακτικές. Η θέση των αμυνομένων γίνεται ακόμη δυσκολότερη από το Νοέμβριο του 1667, καθώς οι Οθωμανοί εστιάζουν τις επιθέσεις τους στα πιο αδύνατα σημεία της οχύρωσης. Πληροφοριοδότης τους είναι ένας λιποτάκτης, ο συνταγματάρχης Ανδρέας Μπαρότσης, που στιγματίζεται στο εξής ως ο προδότης του Χάνδακα.
Ο Βενετός αρχιστράτηγος Φραγκίσκος Μοροζίνι, βλέποντας τις διαφωνίες που διχάζουν το χριστιανικό στρατόπεδο και αντιλαμβανόμενος την αδυναμία συνέχισης της αντίστασης, αποφασίζει να προχωρήσει σε συνθηκολόγηση. Η οριστική συμφωνία υπογράφεται στις 16 Σεπτεμβρίου του 1669 και θέτει τέρμα στη μακρόχρονη κυριαρχία των Ενετών στο νησί, με εξαίρεση τα μικρά θαλάσσια οχυρά της Γραμπούσας, της Σούδας και της Σπιναλόγκας.
