Η μεγαλύτερη από τις επιδημίες αυτές ξεσπά το 1592, όταν φτάνει από την Κωνσταντινούπολη στο λιμάνι του Χάνδακα, στις 28 του Γενάρη, το καράβι του Γιώργη Πακόπουλου. Ένας από τους ναύτες, ο Λορέντζο, αδιαθετεί και πεθαίνει. Οι γιατροί που εξετάζουν το πτώμα διαπιστώνουν πάνω από τον δεξιό μηρό ένα πρήξιμο με λίγη μελανάδα (Έκθεση του Φίλιππου Πασκουαλίγκο, τέως Καπετάνιου του Χάνδακα και Προβλεπτή των Χανίων,1594, Στέργιου Γ. Σπανάκη, Μνημεία της Κρητικής Ιστορίας, τ. ΙΙΙ, Ηράκλειο 1953, σελ. 69).
Παρά τα μέτρα που έσπευσαν να λάβουν οι αρχές, η επιδημία διαρκεί για τρία χρόνια και πλήττει κυρίως το διαμέρισμα του Χάνδακα. Μέσα στην πόλη πέθαναν 8.600 άτομα, ενώ έμειναν ζωντανοί μόνο 8.233 κάτοικοι. Όταν η επιδημία τελειώνει, οι κάτοικοι του Χάνδακα χτίζουν με εισφορές ναό αφιερωμένο στον Άγιο Ρόκκο, προστάτη, σύμφωνα με τη δυτική παράδοση, από την πανώλη.
