Στη διάρκεια της οθωμανικής περιόδου, ο ναός παραχωρήθηκε στον πορθητή του Χάνδακα Φαζίλ Αχμέτ Κιοπρουλή και μετατράπηκε σε τζαμί -το λεγόμενο Βεζίρ τζαμί- ενώ το κωδωνοστάσιο μετατράπηκε σε μιναρέ. Κατά την παράδοση του Χάνδακα στους Οθωμανούς, το 1669, όλα τα κειμήλια μεταφέρθηκαν στη Βενετία. Συγκεκριμένα, στον Άγιο Μάρκο της Βενετίας μεταφέρθηκε η Κάρα του Αγίου Τίτου ενώ στην εκκλησία της Σωτηρίας (della Salute) φυλάσσεται ακόμα μέχρι σήμερα η εικόνα της Μεσοπαντίτισσας.

Ο μεγάλος σεισμός του 1856 κατέστρεψε εξ ολοκλήρου το ναό, που κτίστηκε πάλι από την αρχή, σε σχέδια του αρχιτέκτονα Αθ. Μούση.